СОДЕРЖАНИЕ:
2. Используемые в статье термины
3. Окислительный стресс и молекулярный водород
4. Потенциальные механизмы действия H2 как терапевтического агента
4.1. Селективное антиокислительное действие
4.4. Изменения генной экспрессии
4.5. H2 в качестве газового сигнального модулятора
5.2. Пероральное употребление богатой водородом воды
5.3. Инъекция обогащенного водородом солевого раствора
5.4. Прямая диффузия водорода: ванны, глазные капли и погружение
6. Профилактическое и терапевтическое применение H2
6.1. Влияние водорода на заболевания центральной нервной системы
6.2. Влияние водорода на сердечно-сосудистые заболевания
6.3. Воздействие водорода на заболевания пищеварительной системы
6.4. Влияние водорода на метаболический синдром
6.5. Влияние водорода на заболевания дыхательной системы
6.6. Влияние водорода на заболевания мочевой системы
6.7. Влияние водорода на заболевания репродуктивной системы
6.8. Влияние водорода на сенсорную систему и кожные заболевания
6.9. Влияние водорода на дисфункции тканей
6.11. Водород в текущем клиническом здравоохранении
7. Будущие направления: проблемы, которые должны быть решены
Об исследовании
21 сентября 2017 года в журнале Oncotarget (высокий индекс цитируемости, относится к Q1. Что такое квартиль Q1 научного журнала?) - научном издании, посвященном онкологии, опубликован обзор "Молекулярный водород: профилактический и терапевтический медицинский газ для терапии различных заболеваний".
В подготовке исследования принимали участие:
- Li Ge (Кафедра гистологии и эмбриологии, Школа фундаментальных медицинских наук, Тайшанский медицинский университет, Тайань, 271000, провинция Шаньдун, КНР),- Ming Yang (Кафедра клинической медицины, Тайшаньский медицинский университет, Тайань, 271000, провинция Шаньдун, КНР),- Na-Na Yang (Основная лаборатория атеросклероза в университетах провинции Шаньдун, Тайшаньский медицинский университет, Институт атеросклероза, Тайшаньский медицинский университет, Тайань, 271000, провинция Шаньдун, КНР),- Xin-Xin Yin (Кафедра клинической медицины, Тайшаньский медицинский университет, Тайань, 271000, провинция Шаньдун, КНР),- Wen-Gang Song (Кафедра медицинской иммунологии, Школа фундаментальных медицинских наук, Тайшаньский медицинский университет, Тайань, 271000, провинция Шаньдун, КНР).
Термины
HW - hydrogen water - вода, насыщенная водородом, водородная вода
HS - Hydrogen Saline солевой (физиологический) раствор, насыщенный водородом.
ROS Reactive oxygen species - химически активные молекулы, содержащие кислород, активные формы кислорода -АФК
Ишемия — местное снижение кровоснабжения, чаще обусловленное сосудистым фактором (сужением или полной обтурацией просвета артерии), приводящее к временной дисфункции или стойкому повреждению ткани или органа.
Реперфузия — восстановление кровяного тока к органам или тканям, которые ранее были лишены кровоснабжения, например, после сердечного приступа)
I/R повреждение, I/R травма - ишемически-реперфузионное повреждение
SAH S-Аденозилгомоцистеин (англ. S-Adenosyl-L-homocysteine (SAH)) — производное аминокислоты, использующееся в метаболических путях большинства организмов. Является промежуточным соединением в синтезе цистеина и аденозина.
HDL - липопротеины высокой плотности (ЛПВП, ЛВП; англ. High-density lipoproteins, HDL) — класс липопротеинов плазмы крови. ЛПВП обладают антиатерогенными свойствами. Так как высокая концентрация ЛПВП существенно снижает риск атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, холестерин ЛПВП иногда называют «хорошим холестерином» (альфа-холестерином) в отличие от «плохого холестерина» ЛПНП, который, наоборот, увеличивает риск развития атеросклероза. ЛПВП обладают максимальной среди липопротеинов плотностью из-за высокого уровня белка относительно липидов. Частицы ЛПВП — наиболее мелкие среди липопротеинов, 8-11 нм в диаметре.
LDL - липопротеины высокой плотности
JNK: c-Jun-N-терминальная киназа (одна из митоген-активируемых протеинкиназ, играет важную роль в предотвращении апоптоза при реакции на окислительный стресс)
Окислительный стресс и молекулярный водород
С момента открытия в 2007 году, того, что молекулярный водород (H2) обладает селективными антиоксидантными свойствами, многочисленные исследования показали, что H2 оказывает благотворное влияние на различные модели животных и болезни человека. В этом обзоре обсуждаются биологические эффекты H2 и потенциальные механизмы действия при различных заболеваниях, включая метаболический синдром, повреждение органов и рак; описывает эффективные подходы доставки H2; и суммирует недавний прогресс в области применения H2 в медицине человека. Мы также обсуждаем оставшиеся в терапии Н2 вопросы и завершаем призывом к большей роли Н2 в профилактике и лечении недугов, которые в настоящее время являются серьезным глобальной проблемой для здоровья. В этом обзоре содержится аргумент в пользу поддержки водородной медицины в профилактике и терапии заболеваний человека.
Окислительный стресс в клетке обусловлен устойчивым окислительным потенциалом избыточных реактивных видов кислорода (ROS) [1]. Острый окислительный стресс может возникать в результате различных состояний, таких как интенсивная физическая нагрузка, воспаление, ишемия и реперфузия (I / R), хирургическое кровотечение и трансплантация тканей [2-4]. Хронический / стойкий окислительный стресс тесно связан с патогенезом многих связанных с образом жизни заболеваний, старения и рака [5-8]. Однако многие клинически протестированные антиоксиданты демонстрируют высокие уровни токсичности, которые ограничивают их использование до узкого диапазона терапевтических доз и приводят к неэффективной профилактике заболеваний, связанных с окислительным стрессом [9]. Таким образом, определение эффективных антиоксидантов с незначительными побочными эффектами очень важно для лечения множественных заболеваний.
H2 - легковоспламеняющийся бесцветный газ без запаха, который при определенных обстоятельствах может действовать как восстановитель. Ранее он считался физиологически инертным в клетках млекопитающих и не считался реагирующим с активными субстратами в биологических системах. Недавно H2 стал новым медицинским газом с потенциально широким применением. Dole, et al. впервые сообщил о терапевтическом воздействии H2 в 1975 году на мышиную модель кожной плоскоклеточной карциномы [10]. После этого вдыхание высокого давления H2 было продемонстрировано как лечение гепатита, индуцированного инфекцией паразита печени [11]. В 2007 году Огава и коллеги обнаружили, что H2 обладает антиоксидантными свойствами, которые защищают мозг от повреждения I / R и инсульта путем избирательной нейтрализации гидроксильных радикалов (OH) и пероксинитрита (ONOO-) [1].
На сегодняшний день профилактические и терапевтические эффекты H2 наблюдаются в различных органах, включая мозг, сердце, поджелудочную железу, легкие и печень. H2 опосредует окислительный стресс и может проявлять противовоспалительные и антиапоптотические эффекты [12-14]. H2 не только обеспечивает безопасный и эффективный механизм лечения заболеваний, но также побуждает исследователей повторно посетить значимость и преимущества лекарственного газа в организме человека. В этом обзоре обобщается недавний прогресс в области потенциальных профилактических и терапевтических применений H2 и рассматриваются возможные основные молекулярные механизмы.
Рисунок 1: Н2 биологические эффекты и возможные механизмы действия. (А) H2 имеет селективные антиокислительные, противовоспалительные и антиапоптотические свойства. Экзогенное повреждение из-за таких факторов, как излучение, вызывает избыточное клеточное производство ROS. H2 проникает в биомембраны и эффективно достигает ядер клеток. H2 выборочно нейтрализуют • OH и ONOO- и, таким образом, предотвращает повреждение ДНК. H2 также подавляет экспрессию провоспалительных и воспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6, TNF-α, ICAM-1 и HMGB-1 и проапоптотических факторов, таких как каспаза-3, каспаза -12, каспаза-8 и Бакс. H2 усиливает экспрессию антиапоптотических факторов, таких как Bcl-2 и Bcl-xL. (B) H2 модулирует трансдукцию сигнала внутри и между различными сигнальными путями. Точные цели и молекулярные механизмы этого неизвестны. Есть ли перекрестные помехи между различными сигнальными путями? Если да, то как это срабатывает? Дальнейшие исследования должны изучить и другие сигнальные пути, которые могут принимать участие в лечении заболеваний водородом (Н2).
Потенциальные механизмы действия H2 как терапевтического агента
Точные молекулярные механизмы воздействия низких доз H2 остаются неясными. H2 может модулировать передачу сигнала по нескольким путям, но его первичные молекулярные мишени не определены. Рассмотрение критических перекрывающихся сигнальных молекул помогло бы перекрестному переходу между критическими путями. Чтобы полностью объяснить биологические функции H2, необходимо выяснить его молекулярные механизмы действия. Предложены и обобщены потенциальные механизмы.
Селективное антиокислительное действие
Роль H2 как антиоксиданта привлекла наибольшее внимание среди многих предлагаемых биологических активностей. H2 является специфическим поглотителем • OH и ONOO- очень сильными окислителями, которые без разбора реагируют с нуклеиновыми кислотами, липидами и белками, что приводит к фрагментации ДНК, переокислению липидов и инактивации белка. К счастью, H2 не реагирует с другими ROS, которые имеют нормальные физиологические функции in vivo [1].
Введение H2 уменьшает экспрессию различных маркеров окислительного стресса, таких как миелопероксидаза, малондиальдегид, 8-гидрокси-дезоксигуанозин 8-OHdG, 8-изо-простагландин F2a и реакционноспособные вещества тиобарбитуровой кислоты во всех заболеваниях человека и моделях грызунов [15-19]. Недавние сообщения также показали, что H2-селективное антиокислительное действие смягчает некоторые патологические процессы у растений и сохраняет свежесть во фруктах [20-23]. В 2016 году исследователи предположили, что H2 может снизить содержание ROS в Ganoderma lucidum в зависимости от наличия эндогенной глутатионпероксидазы [24].
Анти-воспаление
Роль H2 как антиоксиданта привлекла наибольшее внимание среди многих предлагаемых биологических активностей. H2 является специфическим поглотителем • OH и ONOO- очень сильными окислителями, которые без разбора реагируют с нуклеиновыми кислотами, липидами и белками, что приводит к фрагментации ДНК, переокислению липидов и инактивации белка. К счастью, H2 не реагирует с другими ROS, которые имеют нормальные физиологические функции in vivo [1].
Введение H2 уменьшает экспрессию различных маркеров окислительного стресса, таких как миелопероксидаза, малондиальдегид, 8-гидрокси-дезоксигуанозин 8-OHdG, 8-изо-простагландин F2a и реакционноспособные вещества тиобарбитуровой кислоты во всех заболеваниях человека и моделях грызунов [15-19]. Недавние сообщения также показали, что H2-селективное антиокислительное действие смягчает некоторые патологические процессы у растений и сохраняет свежесть во фруктах [20-23]. В 2016 году исследователи предположили, что H2 может снизить содержание ROS в Ganoderma lucidum в зависимости от наличия эндогенной глутатионпероксидазы [24].
Исследование, проведенное в 2001 году, показало, что дыхание высокого давления H2 может вылечить воспаление печени, вызванное паразитом, и было первой демонстрацией противовоспалительных свойств H2 [11]. H2 проявляет противовоспалительную активность в различных моделях травм. Как правило, Н2 ингибирует индуцированное окислительным стрессом воспалительную тканевую травму путем подавления провоспалительных и воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (IL) -1β, IL-6, фактор некроза опухоли-α (TNF-α) [25, 26], молекула адгезии межклеточных клеток-1 [27], коробка с высокой подвижностью 1 (HMGB-1) [27], ядерный фактор kappa B (NF-κB) [28] и простагландин E2 [29]. H2 улучшала выживаемость и уменьшала повреждение органов у септических мышей путем подавления ранних и поздних провоспалительных цитокинов в сыворотке и тканях, что указывало на потенциальное использование H2 в качестве терапевтического агента для состояний, связанных с синдромом дисфункции сепсиса / множественного органа, связанным с воспалением [30]. Кроме того, было предложено подавить H2, выделяемое из кишечных бактерий, для подавления воспаления [31].
Антиапоптоз
H2 проявляет антиапоптотические эффекты, повышающие или ослабляющие факторы, связанные с апоптозом. Например, H2 ингибирует экспрессию проапоптотических факторов, B-клеточной лимфомы-2-ассоциированного X-белка [32], каспазы-3 [33], каспазы-8 [32] и каспазы-12 [34], и активирует антиапоптотические факторы, В-клеточную лимфому-2 и В-клеточную лимфому - очень большие [32, 35]. H2 дополнительно ингибирует апоптоз, регулируя трансдукцию сигнала внутри и между конкретными путями. Hong, et al. впервые подтвердило в 2014 году, что нейропротекторный эффект, вызванный Н2, по крайней мере частично связан с антиапоптотической протеинкиназой B-пути (также известной как активация Akt / glycogen synthase kinase 3β (GSK3β)) в нейронах [35].
Изменения генной экспрессии
H2-индуцирует экспрессию различных генов, включая NF-κB [36], c-Jun N-концевую киназу (JNK) [37, 38], ядерный антиген пролиферативной клетки [39], фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [40] , глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) [41, 42] и креатинкиназы [43]. Некоторые из этих молекул могут быть вторично регулированы H2, а некоторые могут быть прямыми целями H2. Было обнаружено, что в нормальной печени крысы мало влияет на экспрессию отдельных генов, но анализ онтологии генов демонстрирует повышенную регуляцию связанных с окислительно-восстановительными генами [44]. Противовоспалительные и антиапоптотические свойства H2 могут быть реализованы путем модуляции экспрессии провоспалительных и воспалительных цитокинов и факторов, связанных с апоптозом.
H2 в качестве газового сигнального модулятора
Окислительный стресс влияет на множественные сигнальные пути, включая внеклеточную сигнально-регулируемую протеинкиназу (ERK) 1/2, NF-κB, JNK и ядерный фактор - связанный с эритроидный 2p45-фактор 2 (Nrf2). Наряду с выборочной очисткой • OH, H2 может облегчить повреждение, вызванное окислительным стрессом [45-47]. Дополнительные исследования подтвердили, что H2 может оказывать противовоспалительное действие, регулируя сигнал Toll-like рецептора 4 (TLR4) [48] и антиапоптотические эффекты через инактивацию пути Ras-ERK1 / 2-MEK1 / 2 и Akt [49]. Н2 также может защищать от аллергических реакций, непосредственно модулируя сигнальную связь, связанную с FcRI, а не непосредственно поглощающая свободные радикалы [50].
Так как H2 может влиять на несколько путей передачи сигналов, чтобы оказывать широкий спектр эффектов, перекрестные помехи между этими путями, вероятно, влияют на терапевтические результаты H2. Эффекты H2 как газового сигнального модулятора при терапии могут включать сеть сигнальных молекул, и для подтверждения преимуществ H2 в таких условиях необходимы будущие исследования с использованием различных моделей животных и клеток.
Способы доставки H2
Ингаляция
Вдыхание газовой смеси,содержащей H2 (< 4%) [1, 52–53]
- Быстрое действие, простая доставка, но небезопасная.
- Не влияет на физиологические параметры крови (температура, артериальное давление, рН, рО2).
- Подходит для защиты от острого окислительного стресса.
- Непрактично, дозировать непрерывно.
Питье воды, богатой водородом (HW)
Растворение H2 в воде до 0,8 мМ при атмосферном давлении при комнатной температуре. Питье HW [58, 63]
- Удобный, легко управляемый, безопасный, эффективный метод.
- Легко испаряется и теряется в желудке или кишечнике.
- Трудно контролировать концентрацию H2.
Инъекция обогащенного водородом солевого раствора (HS)
Внутривенная инъекция [122]
Интраперитонеальная (внутрибрюшная) инъекция [25]
Интратекальная инъекция] [68]
Интравитреальная (в глазное яблоко) инъекция [201]
- Доставка точных концентраций H2.
- Прямое введение H2
Ванна [69]
Холодное хранение пересаженных органов [71]
Глазные капли [72]
Спрей на растения или погружение растений [22]
- Низкая стоимость
- Удобный и безопасный
Повышенное выделение водорода в кишечнике
Препараты для приема внутрь (например, акарбоза, лактулоза) [88]
Диетические (например, куркума) [86]
- Низкая стоимость
- Удобно (требует отдельной сертифкации)
Ингаляция
Исследователи изучили несколько удобных и эффективных систем доставки для введения H2 in vivo.
Простым способом введения H2 терапевтически является ингаляция с использованием лицевой маски или носовой канюли. Пациенты обычно вдыхают H2 через маску на лицо, тогда как на животных моделях Н2 обычно вводят через вентилятор, который обеспечивает электролиз Н2 из воды. Вдыхаемый Н2 быстро действует и может использоваться для лечения острого окислительного стресса [51]. Эксперимент на крысах показал, что ингаляция H2, смешанная с закисью азота, O2 и N2, по разному, в зависимости от дозы повышает уровнь H2, растворенными в артериальной крови до более высоких концентраций, чем в венозной крови, демонстрируя, что введенный H2 был включен в ткани [1]. Ингаляция H2 не вызывала никаких наблюдаемых побочных эффектов и не оказывала влияния на артериальное давление [1] или другие параметры крови, такие как температура, pH и pO2 [52]. Ингаляция H2 была безопасной и эффективной у пациентов с острым церебральным инфарктом [53]. Недавние данные свидетельствуют о том, что лечение Н2 является нейропротекторным у пациентов с церебральным повреждением I / R [54]. H2 также уменьшает когнитивные нарушения, вызванные хирургическим вмешательством [55], уменьшает повреждение трансплантата легкого [56] и вызванное радиацией повреждение кожи у крыс [57], и ослабляет индуцированное липополисахаридом острое повреждение легких у мышей [14].
Пероральное употребление богатой водородом воды
Хотя ингаляция H2 дает быстрый эффекты, этот метод доставки может быть непрактичным для ежедневной профилактической терапии. Из-за проблем с безопасностью следует строго контролировать концентрации и дозы H2. В отличие от газообразного H2, солюбилизированная H2 (H2-растворенная вода или богатая водородом вода (HW)] переносима, безопасна и легко вводится [58]. H2 может растворяться в воде до 0,8 мМ (1,6 мг / л) при атмосферном давлении при комнатной температуре без изменения рН, а 0,8 мМ HW эффективно влияет при ожирении у мышей [59]. Кроме того, накопление Н2 в печени после перорального введения HW можно измерить с помощью игольчатого водородного электрода, чтобы определить, может ли потребление малых количеств Н2 в течение короткого периода времени эффективно положительно влиять при различных моделях заболеваний. Эксперименты in vitro показали, что углеводные полимеры, в том числе гликоген и крахмал, имеют сродство к H2 [60], и в некоторых исследованиях было установлено, что употребление HW приводит к положительным эффектам в моделях болезни, таких как болезнь Паркинсона [61], оральная небная рана [62] , радиационно-индуцированные окислительные повреждения [63], старение периодонтальной ткани [64] и депрессивное поведение [65].
Инъекция обогащенного водородом солевого раствора
Хотя введение перорального HW (водородной воды) безопасно и удобно, контроль концентрации вводимого H2 может быть затруднен, поскольку водород испаряется из воды с течением времени и может быть потерян до абсорбции в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, обогащенные водородом солевые (HS) инъекции могут доставлять более точные дозы H2 [66]. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что HS можно успешно вводить перитонеальной (внутрибрюшной) или внутривенной инъекцией. Например, инъекция HS имела нейропротекторные эффекты в модели крыс с травмой спинного мозга [41]. Лечение HS также можно было использовать в качестве эффективного радиозащитного средства путем очистки свободными радикалами [67], а также улучшить выживаемость и неврологический исход после субарахноидального кровоизлияния (SAH) [25]. Кроме того, интратекальная инъекция HS производила обезболивающие эффекты у невропатических крыс путем снижения активации спинальных астроцитов и микроглии [68].
Прямая диффузия водорода: ванны, глазные капли и погружение
Поскольку H2 может легко проникать в кожу и распределяться через кровоток по всему телу, теплую ванну с водородной водой HW можно использовать терапевтически в повседневной жизни. Теплые ванны HW могут минимизировать повреждение кожи, вызванное UVA [69]. Холодильное устройство, оборудованное HW-ванной, может быть цитопротективным при различных заболеваниях и при трансплантации органов. В 2011 году Буххольц и др. продемонстрировал, что хранение кишечных трансплантатов в консервирующем растворе, содержащем высокие уровни H2, предотвращает повреждение трансплантата после реперфузии [70]. В 2013 году Noda и др. обнаружили, что доставка Н2 в сердечные трансплантаты во время холодной консервации эффективно улучшает травму миокарда из-за холодного I / R. Этот новый метод для насыщения органов с помощью Н2 во время холодного хранения должен быть дополнительно разработан для потенциального терапевтического и профилактического использования при трансплантации [71].
H2, растворенный в солевом растворе, также использовался для непосредственного лечения глазной поверхности [72, 73]. Прямое применение глазных капель, содержащих H2, улучшило повреждение I / R сетчатки в модели крысы [72]. Антиоксидантная терапия через обогащенный H2 раствор для орошения была предложена в качестве нового мощного лечения роговицы, чтобы предотвратить слепоту, вызванную щелочным ожогом [73].
HW погружение также привлекло недавнее широкое внимание в физиологии растений. H2 было предложено выступать в роли нового биорегулятора, участвующего в сигнале фитогормона [74], развития корня [22, 75], задержки старения плодов [23] и реакции растений на различные стрессоры, включая паракват [76], ультрафиолетовое излучение [ 77, 78], засуха [79], соленость [80] и кадмий [81], алюминий (Al) [21] и воздействие ртути [20, 21].
Кишечный водород
H2 спонтанно продуцируется в организме путем ферментации непереваренных углеводов резидентной энтеробактериальной флорой [82]. Escherichia coli может продуцировать значительное количество H2 через фермент гидрогеназы. Однако несколько групп изучали физиологические и терапевтические функции H2, происходящие из желудочно-кишечного тракта. H2, продуцируемый бактериальной ферментацией в кишечнике, сокращает транзит толстой кишки, и этот эффект был более заметным в проксимальном отделе, чем дистальная толстая кишка [83]. Kawai, et al. показали, что H2, выделяемый из кишечно колонизированных бактерий, может облегчить коннавалин A-индуцированный мышечный гепатит [31]. Эндогенный H2 также опосредовал подавление воспаления толстой кишки, индуцированного сульфатом декстрана [84].
Недавняя работа предполагает, что некоторые пероральные препараты и продукты стимулируют продуцирование кишечной H2, и эти данные могут расширить роль H2 в лечении заболеваний. Acarbose, ингибитор α-глюкозидазы, увеличивает продуцирование H2 и нейтрализует окислительный стресс в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, Suzuki и др. предположил, что H2, продуцируемый кишечными бактериями, действует как уникальный антиоксидант и предотвращает сердечно-сосудистые события [85]. Диетическая куркума также индуцировала продуцирование H2 кишечными бактериями [86], и показано, что лактулоза является косвенным антиоксидантом, улучшающим воспалительное заболевание кишечника [87, 88]. Эти примеры иллюстрируют, что эндогенное продуцирование H2 вызывают важные последствия в организме человека.
Профилактическое и терапевтическое применение H2
Безопасность является основной проблемой в отношении транспортировки, хранения и администрирования H2. H2 воспламеняется только при температурах выше 527° C и взрывается быстрой цепной реакцией с кислородом в диапазоне концентраций H2 - 4,75% (об. / Об.) [89, 90]. Поскольку H2 не является цитотоксичным даже при высоких концентрациях, высокое давление H2 безопасно используется в глубоководных газовых смесях для предотвращения декомпрессионной болезни и тромбов артериального газа [91-93]. Поскольку вдыхание 1-4% H2 продемонстрировало большую эффективность в медицинских применениях, использование H2 при таких низких концентрациях было сочтено допустимым и безопасным [1, 94]. H2 имеет уникальные преимущества в клинических применениях. Он эффективно проникает в биомембраны для достижения ядер клеток и митохондрий [90] и может в отличие от большинства антиоксидантных соединений, легко проникать в гематоэнцефалический барьер путем газовой диффузии. Мониторинг диффузии H2 в реальном времени может быть выполнен путем измерения концентрации H2 в различных тканях с использованием электродов [72, 94]. По состоянию на март 2017 года количество публикаций о биологическом или медико-полезном воздействии H2 превысило 450 (рисунок 2). Администрация H2 продемонстрировала профилактические и терапевтические эффекты в широком диапазоне моделей болезней и заболеваний человека (дополнительная таблица 1). Таким образом, в этом обзоре будут обобщены результаты последних экспериментальных и клинических исследований фактических применений H2.
Влияние водорода на заболевания центральной нервной системы
Поскольку H2 может проникать через гематоэнцефалический барьер газообразной диффузией [1, 95], терапевтические эффекты H2 на заболевания центральной нервной системы изучены широко. В 2007 году Осава и его коллеги сообщили, что вдыхаемый H2 уменьшал размер инфаркта в очаговой церебральной модели крысиных крыс I / R [1]. Исследователи болезни Паркинсона обнаружили, что устные HW даже при концентрациях до 5% облегчают симптомы в моделях мыши путем снижения окислительного стресса [61, 96]. Дальнейшее исследование показало, что выпивка HW и прерывистое воздействие H2 были более эффективными, чем непрерывное воздействие H2 [97]. Yoritaka, et al. недавно продемонстрировало, что употребление HW снижает окислительный стресс и улучшает симптомы пациента в клиническом исследовании болезни Паркинсона [98]. Более того, эндогенный H2 может быть тесно связан с патогенезом болезни Паркинсона. Brenner, и соавторы.показали, что отсутствие эндогенного водорода H2 может ускорить процессы болезни Паркинсона [99].
H2 также изучался как потенциальное лечение болезни Альцгеймера, еще одного нейродегенеративного состояния. Li, et al. сообщили, что инъекция физ.раствора с водородом улучшает функции когнитивной функции и памяти в модели крыс, подобной Альцгеймеру, предотвращая нейровоспалительное и окислительное стрессы [100], вероятно, частично обусловленное подавлением водороом Н2 аномальной активации IL-1β, JNK и NF-κB [47].
В дополнение к нейродегенеративным заболеваниям введение Н2 также облегчает другие заболевания и травмы головного мозга, такие как повреждение головного мозга с помощью гипоксии-ишемии (HI) [101], стрессовые или возрастные когнитивные нарушения [95, 102], травматическое повреждение головного мозга [103 ], церебральная I / R-травма [104-106] и вызванная SAH ранняя черепно-мозговая травма [25, 107] в моделях грызунов. Однако были сделаны противоречивые наблюдения относительно влияния Н2 на повреждение головного мозга крыс. Некоторые исследователи сообщили о положительном эффекте терапии Н2 в модели новорожденных крыс HI [66], в то время как другие считают Н2 неэффективными [108]. Эти противоположные результаты могут быть обусловлены различными условиями эксперимента, такими как разная степень оскорбления HI, возраст щенков, концентрация H2 и продолжительность воздействия H2.
Недавнее исследование показало, что введение Н2 без хирургической операции не оказывает нейропротекторного эффекта и не улучшило функциональные результаты у крыс после внутримозгового кровоизлияния [109]. При повреждения спинного мозга лечение водородом (Н2) улучшало восстановление двигательного поведения у крыс [110] и неврологическое восстановление у мышей с экспериментально индуцированным аутоиммунным энцефаломиелитом [111].
Влияние водорода на сердечно-сосудистые заболевания
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что лечение Н2 защищает от поражения миокарда и развития атеросклероза и других сосудистых заболеваний.Ингаляция смеси с H2, ограничивает инфаркт миокарда, не изменяя параметры гемодинамики в модели ишемически-реперфузионного повреждения миокарда крыс [94].
Ишеми́я — местное снижение кровоснабжения, чаще обусловленное сосудистым фактором (сужением или полной обтурацией просвета артерии), приводящее к временной дисфункции или стойкому повреждению ткани или органа.
Реперфузия — восстановление кровяного тока к органам или тканям, которые ранее были лишены кровоснабжения, например, после сердечного приступа).
Ишемически-реперфузионное повреждения - I/R повреждение, I/R травма.
В соответствии с другими сообщениями, инъекция солевого (физиологического) раствора, насыщенного водородом (Hydrogen Saline -HS) обеспечивала кардиозащиту против ишемически-реперфузионное (I/R) повреждения [112-115]. Миокардиальная простуда I / R после трансплантации сердца является основным фактором, определяющим первичную дисфункцию трансплантата и хроническое отторжение [116], и может способствовать последующему развитию трансплантационной болезни коронарной артерии [117]. Исследователи обнаружили, что ингаляция H2 улучшает сердечно-сосудистую I / R-травму крысы [118], а ежедневное выпивание HW может защитить реципиентов сердечно-сосудистых и аортальных аллотрансплантатов от ухудшения, связанного с воспалением [119].Noda, с соавторами. недавно предложил новый метод сохранения сердечных трансплантатов с использованием ванны HW [71]. Растворимый H2, доставляемый в вырезанные кардиальные трансплантаты во время холодной консервации, улучшал холодную I / R-травму в трансплантатах от сингенных старших доноров и в аллотрансплантатах, подвергнутых расширенному холодному хранению [71].В дополнение к лечению травмы I / R миокарда, лечение HS предотвратило гипертрофию левого желудочка у крыс с спонтанной гипертензией [120], индуцированный изопротеренолом инфаркт миокарда крысы [113] и индуцированное доксорубицином повреждение миокарда крыс [121] и улучшение выживаемости и неврологического результаты после остановки сердца / реанимации у крыс [122].
Воздействие водорода на заболевания пищеварительной системы
В 2001 году Гариб и др. обнаружили, что дыхание высокого давления H2 защищает от паразитарного повреждения печени [11]. Последующие исследования продемонстрировали терапевтический эффект HW при индуцированном коннавалинал A- мышечном гепатите [31] и хроническом гепатите B у пациентов [128]. Фиброз печени является универсальным следствием хронических заболеваний печени, а длительная травма гепатоцитов вызывает воспалительный ответ. опосредованное Н2 подавление фиброгенеза печени у мышей может быть произведено главным образом: очисткой •OH что защищает гепатоциты от травм [58]. В цирротической модели крыс HS сочетается с N-ацетилцистеином, облегчающим окислительный стресс и ангиогенез [40]. Ингаляция H2 также, как сообщается, защищает от I / R поражения печени [129]. Liu с соавторами продемонстрировали, что внутрибрюшинная инъекция HS может быть широко применимым методом для ослабления I / R повреждения печени в модели крысы [130]. Кроме того, во многих исследованиях были продемонстрированы защитные эффекты H2 при других заболеваниях печени, таких как радиационное повреждение у пациентов с опухолями печени [131], гепатотоксичность, вызванная ацетаминофеном [132], обструктивное повреждение печени, вызванное желтухой [45, 133], безалкогольный стеатогепатит и гепатокарциногенез [134], послеоперационная печеночная недостаточность после крупной гепатэктомии [135], регенерация печени после частичной гепатэктомии [39] и острая печеночная травма при остром некротическом панкреатите [136] в моделях мыши. Недавняя работа подтвердила, что HS улучшает безалкогольное жировое заболевание печени, уменьшая окислительный стресс и активируя экспрессию рецептора пероксисома пролифератора (PPARα) и PPARγ в гепатоцитах крыс [137].
Кишечная травма I / R возникает в различных клинических условиях, таких как хирургическое лечение аневризмы брюшной аорты, малая пересадка кишечника и окклюзия брыжеечной артерии. Воспаление и окислительный стресс, вызванные повреждением I / R кишечника, являются основными причинами хирургического лечения [138, 139]. Инъекция раствора, обогащенного HS / водородом, уменьшала воспаление и окислительное напряжение в модели крысиной крысы I / R и была защищена от сократительной дисфункции кишечника и повреждения [140-142]. Плохое сохранение и травма I / R при малой трансплантации кишечника по-прежнему являются основными причинами заболеваемости и смертности реципиентов. Buchholz, с соавторами. продемонстрировал в 2008 году, что обработка H2 улучшила индуцированные трансплантатом повреждения кишечника, включая эрозию слизистой оболочки и разрушение слизистой оболочки, в модели трансплантации тонкой кишки крысы [27]. Спустя три года одна и та же группа продемонстрировала, что трансплантаты кишечника, предварительно нагруженные H2, проявляют превосходную морфологию и функцию в трансплантации кишечника грызунов, что в конечном итоге способствует выживанию реципиентов [70]. Лечение HS также уменьшало повреждение слизистой толстой кишки [143] и послеоперационную ileus [144] в моделях мыши.
Было также показано, что введение Н2 эффективно лечит стресс-ассоциированное повреждение слизистой оболочки желудка [145] и индуцированные аспирином поражения желудка [146]. Xue l с соавторами обнаружили, что питьевая вода, обогащенная водородом, подавляет эффект доза-эффект индуцированного аспирином повреждения желудка в модели крысы [147]. Инъекция HS также уменьшала тяжесть острого панкреатита [13, 28] и I / R-травмы после трансплантации поджелудочной железы у крыс [148].
Влияние водорода на метаболический синдром
Метаболический синдром относится к общему расстройству, характеризуемому сочетанием ожирения, дислипидемии, гипертонии и резистентности к инсулину [149]. Установлена связь окислительного стресса с метаболическим синдромом [150], и многие исследования продемонстрировали защитные эффекты H2 при метаболических нарушениях [19, 151-153]. В некоторых специфических моделях крысы с метаболическим синдромом H2, образованная из фруктана, как представляется, уменьшал индуцированный воспалением окислительный стресс [151]. HW также предотвращал гломерулосклероз и улучшал клиренс креатинина [153]. Кроме того, администрация HS уменьшала уровни холестерина липопротеинов низкой плотности плазмы (LDL-C) и улучшала функцию липопротеинов высокой плотности (HDL) у хомячков, питавшихся диету с высоким содержанием жиров [154]. Для пациентов с потенциальным метаболическим синдромом, потребление HW уменьшало показатели окислительного стресса и повышенного уровни супероксиддисмутазы (SOD), тем самым увеличивая эндогенную антиоксидантную защиту против O2- [19]. Потребление HW также уменьшало уровни LDL-C в сыворотке пациентов и улучшало функцию HDL [152].
H2 оказывает положительное влияние на энергетический обмен. Kamimura и соавторы. обнаружили, что длительное потребление HW уменьшало жировые отложения и массу, наряду с уровнями глюкозы в плазме, инсулином и триглицеридом, стимулируя энергетический метаболизм [59]. Эта работа показала, что обработка H2 повышает экспрессию печеночного гормона, фактора роста фибробластов 21, который увеличивает расход жирной кислоты и глюкозы [59].
H2 также смягчает развитие диабета типа 2 за счет снижения окислительного стресса и улучшения метаболизма глюкозы [155]. Основываясь на наблюдении, что акарбоза вызывает эндогенное продуцирование H2, Suzuki и соавторы. обнаружили, что обработка акарбозой увеличивает выдыхаемые концентрации H2, снижая риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе или диабетом типа 2. Эти преимущества могут быть объяснены, по крайней мере частично, способностью акарбозы нейтрализовать окислительный стресс путем увеличения продуцирования H2 в желудочно-кишечном тракте [85]. Amitani, et al. продемонстрировал, что H2 может оказывать метаболическое действие, аналогичное эффекту инсулина, а также может быть новой терапевтической альтернативой инсулину при лечении сахарного диабета 1-го типа [156].
Влияние водорода на заболевания дыхательной системы
H2 полезен при лечении различных заболеваний органов дыхания. Инъекция HS защищает от острой легочной травмы I / R у крыс [157] и моделей кролика [158] с помощью антиоксидативных, противовоспалительных и антиапоптотических механизмов. Ингаляция H2 также улучшала травму I / R, вызванную трансплантацией легкого [32, 159]. Мэн и его коллеги недавно продемонстрировали, что инфляция с СО или Н2 защищена от повреждения I / R в модели трансплантации легкого крысы, и этот эффект был усилен комбинированной обработкой СО и Н2. H2 может оказывать защитное действие через регулирование СО, что может объяснить, почему комбинированное лечение проявляло более сильные защитные эффекты. Однако в этом исследовании не измерялась концентрация CO и H2 в крови реципиента, и следует более тщательно изучить оптимальные концентрации CO и H2 [160].
Недавние исследования сосредоточились на защите H2 при поражения легких, вызванного сепсисом. Обработка HS ингибировала индуцированное сепсисом острую легочную травму у крыс, возможно, в результате HS- анти-окислительной и противовоспалительной активности [161]. Ингаляция H2 также защищала от поражения легких, связанного с сепсисом, путем снижения уровней HMGB1 воспалительных цитокинов у септических мышей, и это частично опосредовалось активацией гемоксигеназы 1 (HO-1) и ее регулятора восходящего потока Nrf2 [162]. В 2016 году Тао и др. продемонстрировали, что администрация HS сохранила уровни аквапорина 1 (AQP1) и AQP5, которые устраняют внесосудистую легочную воду, чтобы облегчить связанное с сепсисом повреждение легких, ингибируя митоген-активированную протеинкиназу p38 и активацию JNK [37]. Эти наблюдения предоставляют потенциальные новые терапевтические цели для лечения травм, связанных с сепсисом.
Исследования также показали, что H2 полезен при повреждениях легких, вызванные многими факторами, такими как гипероксия [163, 164], липополисахариды [14, 17], ингаляция дымом [165], паракват [166], монокроталин [167] и обширные ожоги [168]. Исследование, проведенное в 2013 году, показало, что предварительная обработка HS смягчает выработку слизи, вызванную курением, и повреждение эпителия дыхательных путей у крыс [169]. Xiao, et al. обнаружили, что HS уменьшает воспаление дыхательных путей у астматических мышей с помощью инактивации NF-κB [46].
Влияние водорода на заболевания мочевой системы
Почечная травма I / R (ищемия-реперфузия), важная причина острой почечной травмы, неизбежна в различных клинических ситуациях, таких как трансплантация почек, частичная нефрэктомия и лечение аневризм надпочечной аорты [170-172]. Механизмы, ответственные за повреждение почек, остаются в значительной степени неизвестными, хотя ROS, воспалительные реакции и апоптоз, вероятно, задействованы [173, 174]. Недавние данные свидетельствуют о том, что Н2 защищает от повреждения почек I / R, главным образом из-за противовоспалительных и антиапоптозных эффектов и селективного снижения цитотоксического ROS [175, 176].
Abe и его коллеги связали I / R-индуцированное острую почечную травму со сниженной выживаемостью аллотрансплантата у пациентов с трансплантированными почками [177]. Преконсервация аллотрансплантата в богатом водородом растворе, созданном в Университете Висконсина (HRUW) ослабляет почечную простуду I / R, вызванную трансплантацией почек, и подавляемую цитотоксическую генерацию ROS, почечную трубчатую травму и интерстициальный фиброз, что приводит к лучшим долгосрочным результатам почечного трансплантата [177].Исследование, проведенное в 2010 году, показало, что пероральное введение HW ослабляет местное продуцирование воспалительных маркеров при аллотрансплантации почки [178].
Мы приписываем эти различия различным способам введения и продолжительности воздействия H2, и мы предполагаем, что долгосрочное пероральное введение HW, по-видимому, имеет лучшие терапевтические эффекты, чем временная предварительная консервация в HRUW. Недавняя работа показывает, что HS защищает от острой почечной травмы после трансплантации печени, частично, путем уменьшения апоптоза, который, возможно, участвует в модулировании p53-опосредованной аутофагии [33].
Были установлены различные модели животных для изучения терапевтических эффектов H2 при почечной травме. Накашима-Камимура и др. в 2009 году сообщали, что как ингаляция H2, так и пероральная HW облегчают индуцированную цисплатином нефротоксичность без ущерба для противоопухолевой активности [60]. Более поздние данные свидетельствуют о том, что H2 облегчает повреждение почек, вызванное многими факторами, такими как нефротоксичность, вызванная нитрилотриацетатом, вызванная железом [179], окислительный стресс, вызванный глюкозой и α, β-дикарбонильным соединением [180], односторонняя обструкция мочеточника [181], спонтанная гипертензия [36], глицерин [43], септический шок [182], острый панкреатит [183] и ожоги [184].
В настоящее время несколько групп опубликовали исследования влияния H2 на мочевой пузырь. Matsumot и коллеги не обнаружили очевидной эффективности HW у пациентов с синдромом интерстициального цистита / болезненного мочевого пузыря, хотя в некоторых случаях добавление HW эффективно уменьшало боль в мочевом пузыре [185]. Для подтверждения этих результатов потребуются надлежащим образом разработанные крупномасштабные перспективные клинические исследования.
Влияние водорода на заболевания репродуктивной системы
Н2 также применялся при нарушениях репродуктивной системы, прежде всего травмы яичек. Яички очень чувствительны к повреждению при терапевтическом облучении [186], а лучевая терапия может вызвать азооспермию или бесплодие [187]. В 2012 году Чуай и его коллеги продемонстрировали, что HS ослабляет потерю мужской зародышевой клетки и защищает сперматогенез без каких-либо неблагоприятных побочных эффектов в мышиной модели, индуцированной радиацией [188, 189]. Это представляло собой первое доказательство in vivo, предлагающее радиозащитную защиту Н2 через нейтрализацию ОН в облученной ткани. Было показано, что HS также играет радиозащитную роль в индуцированной гамма-лучами модели повреждения яичек у крыс [190]. Таким образом, терапия H2 может эффективно сохранять фертильность у мужчин, подвергшихся облучению. Кроме того, HS защищает от индуцированных I / R- и спинномозговой травмы яичек в крысиных моделях [191, 192]. Долгосрочная терапия HS уменьшала индуцированный никотином тестикулярный окислительный стресс в мышиной модели [193] и была защищена от эректильной дисфункции в модели, индуцированной стрептозотоцином диабетической крысы [194].
На сегодняшний день только две статьи сообщили о терапевтических последствиях H2 в репродуктивных заболеваниях женщин. В 2011 году Ян и др. предположил, что HS действует защитно в модели крыс с преэклампсией (токсикоза беременных) с помощью эффективного антиокисления [195]. HS также ослабляет химиотерапию травмы яичников в женской крысиной модели, подавляя неумеренный окислительный стресс, который может регулировать путь передачи сигналов Nrf2 / антиоксидантного ответа [196]. Хотя эти исследования обеспечивают некоторую количественную основу для возможного использования H2 в качестве радиотерапевтического-защитного средства, необходимы дальнейшие исследования для определения точных механизмов действия.
Влияние водорода на сенсорную систему и кожные заболевания
Ретинальная I / R-травма существует при различных заболеваниях глаз, включая глаукому и другие нарушения сосудистой системы глаза [197]. В 2010 году Oharazawa, et al. обнаружили, что введение глазных капель, насыщенных Н2, защищало сетчатку от острой травмы I / R путем удаления • ОН, что является высокоэффективной нейропротективной и антиокислительной стратегией [72]. Внутрибрюшинная инъекция HS и ингаляционная высокая доза H2 были обнаружены для оказания нейропротекции против повреждения I / R сетчатки через антиокислительные, противовоспалительные и антиапоптотические пути в моделях крыс [198, 199]. Неожиданно терапия HS не ингибировала неоваскуляризацию сетчатки в модели мышиной мыши с ретинопатией, вызванной аноксином [200]. Для изучения патологических и биохимических механизмов, лежащих в основе этих эффектов необходимы дополнительные эксперименты.
H2 уменьшали заболевания сетчатки, вызванные другими факторами, такими как индуцированное глутаматом экситотоксическое повреждение [201], вызванное светом повреждение [16], поражение зрительного нерва [202] и N-метил-N-нитрозомочевина (MNU) -индуцированный пигментный ретинит [203] в моделях грызунов. Н2 может также стать новым мощным лечением травм роговицы, вызванных щелочным ожогом [73], и продемонстрировал защитные эффекты при заболеваниях уха. H2 способствовал восстановлению функции волосковых клеток и ослаблял временную потерю слуха, вызванную шумом, путем удаления вредных ROS, сформированных во внутреннем ухе, в моделях мыши и морских свинок [204-208]. Другое недавнее исследование показало, что HS ослабляет активацию эозинофила в моделиаллергического ринита морской свинки за счет снижения окислительного стресса [209].
Кожа является биологическим защитным барьером для организма, а повреждения кожи, вызванные непосредственно радиационной энергией или косвенно свободными радикалами, приводят к радиодиоматизму у почти 95% пациентов, получающих лучевую терапию. Введение H2 для защиты от гамма или индуцированного рентгеновским излучением дерматита [57, 210] и ультрафиолетового (УФ) -индуцированного повреждения кожи [211] в моделях мыши. В 2013 году Шин и др. также заметил, что применение атомарного водорода, окруженного молекулами воды (H (H2O) m), может предотвратить повреждение кожи, вызванное УФ-излучением [212]. Введение Н2 также показало потенциальные терапевтические эффекты при острых эритематозных кожных заболеваниях [213], повреждение I / R кожного лоскута у крыс [214, 215] и псориатические поражения кожи [216]. Недавнее исследование показало, что аутофагия играет важную роль в HS-аттенуированной постгерпетической артерии (PHN) у крыс. Таким образом, HS может ослаблять гипералгезию и ингибировать высвобождение цитокинов TNF-α, IL-1β, IL-6 у крыс с PHN путем активации аутофагии [217].
Влияние водорода на дисфункции тканей
В 2011 году Hanaoka и соавторы. продемонстрировал, что H2 защищает культивированные хондроциты против окислительного стресса путем избирательного восстанновления ONOO- [218], предполагая, что H2 можно использовать для профилактики или лечения заболеваний суставов. H2 уменьшал активность заболевания у пациентов с ревматоидным артритом [219], уменьшал потерю костной ткани, вызванную микрогравитацией [220], подавлял прогрессирование периодонтита путем снижения окислительного стресса десен [209, 221-223] и предотвращал стероид-индуцированный остеонекроз у кроликов [224, 225].
H2 также может оказывать терапевтическое действие при заболеваниях гематологической системы. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является потенциально лечебной терапией для многих злокачественных и незлокачественных гематологических заболеваний. Однако острое заболевание трансплантата против хозяина (aGVHD) является летальным осложнением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, что ограничивает их применение. Применение HS защищает от летального aGVHD в основной конфигурации гистосовместимости - несовместимости в модели трансплантации костного мозга мыши [226] и повышал выживаемость при смертельной дозе облучения в модели мыши [227]. Сепсис является наиболее распространенной причиной смерти в отделениях интенсивной терапии. Комбинированная терапия с использованием H2 и гипероксии или лечения HS обеспечивает повышенную терапевтическую эффективность с помощью как антиоксидативных, так и противовоспалительных механизмов и может быть клинически осуществимым подходом к лечению сепсиса [228-231]. Другие исследования показали, что введение Н2 ускорило восстановление у мышей с апластической анемией [232], повышенную щелочность крови у физически активных мужчин [233, 234], ингибировало агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном у здоровых людей и крыс [235], и принимало функцию антиоксидантную сыворотки у чистокровных лошадей [236].
Кроме того, питье HW улучшало состояние при митохондриальной и воспалительной миопатии у людей [237], улучшало состояние при мышечной дистрофии Дюшенна у мышей [238], уменьшало индуцированный глицерином рабдомиолиз у крыс [43] и уменьшало мышечную усталость, вызванную упражнениями у спортсменов [239].В 2013 году Чен и др. показали, что применение физ раствора с водородом (HS) ослабляет вызванную сывороткой пролиферацию клеток гладких мышц плода крупного рогатого скота и гиперплазию неоинтима, путем ингибирования продукции ROS и инактивации сигналов Ras-ERK1 / 2-MEK1 / 2 и Akt. Таким образом, HS может предотвратить рецидив стеноза человека [49]. Было также показано, что введение HS улучшает скелетную мускулатуру [240] и улучшает состояние при повреждении I / R миокарда у крыс [112, 241].
Влияние водорода на рак
Все большее число исследований показали, что опухолевые клетки человека могут продуцировать больше ROS, чем нераковые клетки, способствуя распространению раковых клеток, синтезу ДНК, ангиогенезу, вторжению и метастазам [242-244]. В свете мощной способности H2 убирать свободные радикалы, рименение H2 все чаще изучается как часть противораковых терапий у людей и других животных. Dole и соавторы отметил в 1975 году , что гипербарическая терапия Н2 вызвала регрессию опухоли кожи у голых мышей - альбиносов с плоскоклеточной карциномой [10]. Недавно сообщалось, что водородной водой (HW), дополненной наноколлоидной платиной проявлено более быстрое антиоксидантное действие и предпочтительно ингибировалось развитие клеток карциномы человеческого языка по сравнению с нормальными клетками [245]. Ионизирующее излучение может привести к канцерогенезу, и в 2011 году Чжао и его коллеги впервые сообщили о том, что введение HS защищает мышей против индуцированной радиацией тимусной лимфомы [246]. Другие исследования показали, что питье HW предотвращал прогрессирование безалкогольного стеатогепатита и сопровождающий гепатокарциногенез у мышей путем снижения окислительного стресса, воспаления и апоптоза печени [134] и защищало от нефротоксичности, вызванной нитрилотриацетатом железа и ранними промоторами опухолей у крыс [179].
H2 также может облегчить побочные эффекты, вызванные радиотерапией рака или противоопухолевыми препаратами. Kang с соавторами предположил, что ежедневное потребление HW может смягчить вызванный радиотерапией окислительный стресс и улучшить качество жизни после облучения без ущерба для противоопухолевых эффектов у пациентов с опухолями печени [131]. Аналогично, введение Н2 защищено от индуцированной цисплатином нефротоксичности [60, 247] и индуцированной доксорубицином сердечной и печеночной травмы [121]. Эти данные свидетельствуют о том, что H2 обладает потенциалом в качестве противоракового терапевтического средства и может быть использован для уменьшения побочных эффектов радио / химиотерапии у пациентов.
Водород в текущем клиническом здравоохранении
H2 трудно растворяться в воде, и это первоначально ограничивало его терапевтическое применение. В 2009 году Япония решила эту техническую проблему и произвела HW (водородную воду). В 2012 году продажи HW в Японии только в режиме онлайн достигли 20 миллиардов иен ( примерно 200 миллионов долларов). В том же году исследователи из 12 развитых стран, включая США и Германию, начали разрабатывать H2 как продукт здравоохранения, а глобальный рынок HW достиг 22 миллиардов долларов. H2 продолжают расти и теперь включают в себя богатые водородом периферийные продукты, такие как водородные капсулы, водородная косметика, богатые водородом купальные агенты и оборудование для вентиляции водородом. Первый китайский государственный бренд HW , «Hydrovita», был создан в Пекине в 2013 году. Государственное управление по лекарственным средствам США впоследствии определило H2-ингаляцию как медицинскую процедуру в 2015 году. Рынок китайской H2, скорее всего, будет очень большим, поскольку почти 300 миллионов пациентов с хроническими заболеваниями живут в этой стране. Соответственно, продукты H2 имеют многообещающее будущее как безопасные, простые, удобные продукты для поддержания здоровья, с широкими потенциальными приложениями [248].
Будущие направления: проблемы, которые должны быть решены
Хотя у Н2 есть многообещающие профилактические и терапевтические применения при различных заболеваниях, многие проблемы остаются нерешенными. Примерно 40 г углеводов, как полагают, проникают в нормальную человеческую толстую кишку каждый день, поэтому в просвет толстой кишки должно выделяться огромные (12 000 мл / день) количества Н2 [249-251]. Количество водорода, продуцируемого кишечником намного больше, чем количество H2, поглощенного из воды или газа, но только эффекты экзогенного введения H2 в настоящее время привлекают внимание медициков. Однако было показано, что кишечный H2 оказывает благотворное влияние на ремиссию. В мышиной модели реституция индуцированного гидроксазой штамма E. coli уменьшала гепатит, вызванный коннавалином A [31], хотя питьевая HW была более эффективной. В то же время некоторые экзогенные пероральные препараты или продукты, стимулирующие продуцирование кишечником H2, поддерживает развитие комбинированной терапии на животных моделях и клинических испытаниях. Мы предлагаем расширить роль кишечная терапия в лечении заболеваний.
До сих пор не наблюдалось эффектов доза-эффект H2. Питьевая HW уменьшала потерю дофаминергических нейронов в мышиной модели болезни Паркинсона. Примечательно, что концентрации Н2, достигающие 0,08 ppm., проявляли почти те же эффекты, что и насыщенная HW (1,5 ppmH2) [96]. После того, как HW потребляется, большиная часть Н2 в крови не обнаруживается в течение 30 мин [178], вероятно, из-за выдоха из легких. Таким образом, как малое количество HW в течение короткого периода воздействия может быть эффективным, остается неизвестным. Однако Камимура и его коллеги обнаружили, что Н2 может накапливаться в печени с гликогеном, что может частично объяснить это явление [59]. В другом примере эффект на человека с весом 60 кг, который подвергался воздействию водорода в виде ингаляции газовой смеси с 2% H2 в течение 24 часов,в 104 или более раз выше, чем при питье насыщенного раствора водородной воды. Тем не менее водородная вода HW эффективна, а иногда и эффективнее газообразного водорода H2 [252]. Следовательно, количество вводимого H2, по-видимому,и не зависит от величины эффектов во многих случаях.
Выводы
Введение Н2 является перспективным терапевтическим вариантом для лечения различных заболеваний. В этой статье рассмотрены текущие результаты медицинских исследований в отношении Н2, включая его уникальные свойства, возможные механизмы действия, методы доставки, применения на животных моделях и клинические испытания и будущие применения в этой области. Несмотря на то, что важные вопросы остаются без ответа, методы, основанные на Н2, демонстрируют большие перспективы в качестве новых и инновационных инструментов для профилактики и лечения человеческих заболеваний, которые в настоящее время являются серьезным бременем для здоровья во всем мире. Лучшее понимание фармакокинетики H2 и биологических механизмов действия, несомненно, продвинет эту важную молекулу в клинических применениях.
Благодарность
Авторы выражают благодарность профессору Хэнминг Цзяну (Taishan Medical University) за разработку и корректировку рукописей, а также англоязычным ученым Oncotarget English Edit OT (
Оригинал статьи: http://www.oncotarget.com/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path%5B%5D=21130&path%5B%5D=67275
