Американский ученый Tayler Lebaron опубликовал следующее сообщение в своем Facebook:
“Для меня большая честь видеть нашу обзорную статью о применении терапии молекулярным водородом (H2) для COVID-19 на первой странице журнала.
В статье рассказывается о том, что коронавирус SARS-CoV-2 может вызвать заболевание COVID-19, а также связанное с ним окислительное и воспалительное повреждение, и о том, как молекулярный водород (газ Н2) может смягчить эти факторы и облегчить болезнь.
Разбираем некоторые химические свойства и молекулярные механизмы действия Н2.”
Речь идет о статье в журнале ROS (Reactive Oxigen Species)
https://aimsci.com/ros/index.php/ros/issue/view/33
Именно описание современных представлений о механизмах действия водорода, а также обширный список научных статей показались интересными.
Приводим перевод фрагментов.
АННОТАЦИЯ
SARS-CoV-2 - это - β-коронавирус, который вызывает заболевание COVID-19, проявляющееся в первую очередь как легочная инфекция, которая может быстро прогрессировать в тяжелую и острую респираторную недостаточность у восприимчивых пациентов. Первые сообщения о тяжелых легочных инфекциях впервые появились в декабре 2019 г. сообщили Всемирной организации здравоохранения муниципальной комиссией здравоохранения Уханя, Китай. В пределах месяцев SARS-CoV-2 быстро распространился по всему миру, вызвав беспрецедентную пандемию, которая достигла всех обитаемых континентов. …..
Молекулярный водород (H2) показал потенциал как новое и эффективное средство терапии многих заболеваний, особенно тех, которые связаны с чрезмерной выработкой воспалительные агентов, а также активных форм кислорода / азота. К исследованиям инфекции SARSCoV-2 относится все больше статей, которые предполагают, что водород (H2) обладает терапевтическими свойствами при лечении хронических воспалительных состояний легких, и поэтому вполне вероятно, что этот двухатомный газ может облегчить тяжелые легочные симптомы COVID-19. Цель этой работы состоит в том, чтобы рассмотреть текущие исследования SARS-CoV-2 и лучше понять, как лечение молекулярным водородом может повлиять на клеточные реакции во время инфекции SARSCoV-2.
1. ВВЕДЕНИЕ
Молекулярный водород (H2) - незаряженная, неполярная, двухатомная молекула с низкой молекулярной массой 2,016 г / моль. Эти характеристики делают водород (H2) очень благоприятным для использования его в медицине, поскольку они позволяют водороду (Н2) диффундировать как через мембрану клетки, так и через мембраны органелл, таких как митохондрии [1, 2]. Распределение водорода (H2) по мембранам не подвержено влиянию электрохимических градиентов и может проходить через гидрофобную фазу липидных бислоев. Это позволяет молекулярному водороду влиять на цитозольные реакции и биохимию органелл.
Эти фундаментальные свойства делают водород (H2) идеальным терапевтическим средством для борьбы с дисфункциональными внутриклеточными процессами, регуляцию метаболизма и окислительно-восстановительный потенциала. Оба этих биологических фактора вносят большой вклад в патологическое прогрессирование как инфекционных, так и неинфекционных заболеваний [3]. что называется “цитокиновый шторм”. Предполагается, что терапия H2 ослабляет повреждение клеток альвеолы за счет устранения деструктивного действия активных форм кислорода / азота (ROS / RNS) и через уменьшение чрезмерного воспаления [7].
Несомненно, одна из основных функций использования водорода (H2) в клинике - то, что водород является селективным антиоксидантом активных форм кислорода (АФК). Это свойство, впервые продемонстрированное Ohsawa с соавторами в 2007 в модели ишемии / реперфузии на грызунах [8].
Результаты исследований показывают, что применение водорода дает избирательное восстановление вредных гидроксильных радикалов (ОН˙) и пероксинитрита (ONOOˉ) , но не затрагивает важные сигнальные молекулы перекиси водорода (H2O2) и оксид азота (NO˙) [8]. Соответственно, предполагается, что благодаря способности диффундировать через биологические мембраны, обладающий противовоспалительными и селективными антиоксидантными свойствами водород (H2) может ослабить вредное действие цитокинового шторма [9], лежащего в основе острого и тяжелого течения SARS-CoV-2.
Однако в настоящее время стратегии лечения различаются в зависимости от страны, и пока еще предстоит достичь консенсуса в отношении общепринятого и окончательного плана лечения.
Тем не менее, Национальная Комиссия здравоохранения Китайской Народной Республики предоставила подробную стратегию лечения, которая включает в себя введение различных противовирусных препаратов (например, лопинавира, ритонавира, хлорохинфосфата) вместе с ингаляцией молекулярного водорода (66: 33%; H2: O2) в качестве дополнительного терапевтического средства, который может вводиться через носовые канюли [10].
Этот обзор направлен на оценку текущего состояния исследований COVID-19, нового коронавируса, вызвавшего глобальную пандемию, чтобы лучше понять, как применение H2 при лечении может повлиять на клеточные реакции во время тяжелой инфекции SARS-CoV-2.
…………...
6. ИММУННАЯ РЕАКЦИЯ НА COVID-19 И УЧАСТИЕ АКТИВНЫХ ФОРМ КИСЛОРОДА (АФК).
Во время инфекции SARS-CoV-2, как и при других респираторных инфекциях, первичный эпителиальный ответ заключается в производстве и экспрессировании физиологических белков дистресса, таких как цитокины, хемокины и факторы роста. К ним относятся те вещества из семейства интерлейкинов, роль которых заключается в том, чтобы направлять и привлекать лейкоциты к месту инфекция [37]. Медиаторы воспаления также увеличивают производство активных форм кислорода (АФК) в митохондриях. Примечательно, что АФК также производятся путем повышенного регулирования экспрессии ферментов NOX (например, NOX2), ответственных за образование этих окислительных единиц во время дыхательных “взрывов” [38]. Это может происходить циклически, когда цитокины повышают активность АФК и повышают содержание АФК, что ведет к увеличению экспрессии цитокинов. Это предложенный механизм, с помощью которого происходит обширное и опасное для жизни повреждение паренхиматозной ткани у пациентов с COVID-19 [22].
Как только клеточная мембрана повреждена, клетка-хозяин реагирует путем активации лимфоцитов CD4 +, которые быстро дифференцируются в патогенные, гипервоспалительные Т-хелперы, которые экспрессируют провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и различные факторы роста…….+ моноциты, которые, в свою очередь, как известно, экспрессируют двухфазный цитокин интерлейкин-6 (ИЛ-6) [39]
Экспрессия IL-6 становится значительной во время инфекции COVID-19, поскольку именно этот цитокин в значительной степени отвечает за острую фазу иммунного ответа, защитную физиологическую реакцию, включающую повышение температуры тела в попытке уничтожить патоген или причину заболевания, а также активацию воспалительных иммунных клеток, преимущественно нейтрофилов и макрофагов [40]
………………………………………
7. ТЕКУЩИЕ СТРАТЕГИИ ЛЕЧЕНИЯ
Нет конкретных противовирусных препаратов или разработанных вакцин, которые были бы рекомендованы во всем мире для лечения COVID-19 [12]. Однако во всем мире реализуются несколько стратегий, многие из которых включают комбинации препаратов
В дополнение к этим способам противовирусной терапии, COVID-19 часто требует терапии кислородом O2, корорая обычно проводится с помощью назальной канюли при тяжелых респираторных симптомах. В критических случаях также могут применяться инвазивные и ненадежные методы интубации. [25]. В таких условиях следует использовать водород (H2).
в сочетании с другими видами лечения, такими как анакинр (антагонист рецептора IL-1) или тоцилизумаб (Ингибитор IL-6) или в сочетании с O2, учитывая, что H2 может быть дополнительным восстановителем. Точно так же, поскольку H2 может помочь модулировать и регулировать цитокины , его можно было бы использовать в сочетании с иммуномодулирующими препаратами направленного действия.
8. Водород (H2) - что он может сделать.
Атомарный водород - первый элемент периодической системы и самый легкий элемент во Вселенной. В атомарном в виде - это реактивный свободный радикал. ….. Когда радикал соединяется с другим атомом водорода, он образует молекулярный водород, двухатомный газ (H2) с молекулярной массой 2,016 г / моль [43]. Благодаря низкой молекулярной массе, небольшим размерам и неполярной природе, H2 легко диффундирует и может проникать через гематоэнцефалический барьер, липидные мембраны, цитозольную жидкость и в клеточные органеллы. Эти свойства H2 считается весьма благоприятными, учитывая, что обычные антиоксиданты не обладают ими, и поэтому, вероятно, будут терапевтически менее эффективными [44].
Целительные качества H2 были впервые признаны Доул и его коллегами (1975), которые продемонстрировали, что гипербарическая водородная терапия с дозировкой 2,5% O2: 97,5% H2 при давлении 8 атмосфер может уменьшить плоскоклеточный рак на мышиных моделях [45].
Однако только в 2007 году, после того как Осава и др. [8] показали, что H2 обладает селективным антиоксидантым эффектом, способствующим восстановлению несигнальных активных форм кислорода (АФК) или активных форм азота начали исследовать молекулярные механизмы действия водорода.
Текущие исследования в этой области показали, что водород (H2) проявляет свойства, активирующие ядерный фактор 2, (Nrf2), известный как белок, индуцирующий генетическую транскрипцию путем связывания с элементом антиоксидантного ответа (ARE), цис-действующей последовательностью, отвечающей за последующую экспрессию более 200 цитопротекторных пептидов, белков,и ферментов. [46]. После освобождения от своего партнера - белка KEAP1, Nrf2 способен перемещаться в ядро, запуская транскрипцию нескольких генов, и в результате образуются многие вещества, обладающие антиоксидантной способностью [46]. К ним относятся каталаза (CAT), которая удаляет перекись водорода (H2O2); супероксиддисмутаза (СОД), удаляющая супероксид; и многие другие ферменты, такие как гемоксигеназа (HO-1) и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа(GAPDH), на все из которых может влиять окислительно-восстановительная среда клетки [47].
В дальнейших исследованиях также было отмечено, что водородная терапия оказывает антиапоптотический и противовоспалительный эффект на множестве моделей заболеваний, включая респираторные, метаболические и неврологические заболевания [48–50].
Любопытно, что современные исследования установили, что H2 имеет различные эффекты [51]. Например, H2 может первоначально усиливать генетическую экспрессию NF-κB, важного фактора транскрипции, ответственного за регулирование экспрессии провоспалительных молекул, включая вышеупомянутые цитокины, хемокины и гемопоэтические факторы роста [47]. Хотя механизм действия этих процессов еще предстоит четко определить, расширенное изучение механизма взаимодействия водорода (H2) с такими белками и пептидами было бы очень полезно.
Во время клеточного стресса, особенно при вирусной и респираторной инфекции, лейкоциты, макрофаги и нейтрофилы, выделяют токсичные химические вещества в результате окислительного взрыва, чтобы нанести ущерб патогенам или дисфункциональным клеткам [52] На мембране иммунных клеток собираются комплексы NOX и заставляют электроны (eˉ) проникать в вакуоль, восстанавливая O2 до супероксид-аниона (O2˙ˉ) и изменяя pH посредством электронной транслокации протонов внутри фаголизосомы. Окислительный взрыв, однако, не ограничивается инфицированными тканями и часто приводит не только к желаемому разрушению возбудителей, но и к травам соседних здоровых клеток. Это приводит к последующему гипервоспалению и повышенному окислению, лежащему в основе патологического процесса, обостряющего тяжелую инфекцию COVID-19.Это способствует не только усилению производства активных форм кислорода (ROS), но также увеличению BALF (Broncho Alveolar Lavage Fluid, бронхоальвеолярной жидкости), легочных инфильтратов и гиперплазии клеток типа II, как отмечено в клинических исследованиях [39]. Гиперплазия клеток типа II, вероятно, усугубляется увеличением активности митогенактивированной протеинкиназы (MAPK).
Примечательно, что было отмечено, что действие водорода (H2) снижает уровни белков p65, TNF-α и IL-1β, и подавляет различные каскады MAPK с участием ERK, JNK,и p.38 [53]. Воспалительный процесс - это иммунный ответ, который может быть инициирован и усилен любым клеточным окислительно-восстановительным дисбалансом. Иммунный ответ вовлекает не только лимфоциты, но и производство и высвобождение белков провоспалительных цитокинов и антител IgM, которые способствуют быстрому производству актвных форм кислорода (АФК) [53,54].
Раннее исследование инфекции гепатита B (HBV) Ся и др. [55] продемонстрировали, что введение 1200–1800 мл в день воды, обогащенной водородом (HRW, водородной воды) более шести недель подряд, понижало маркеры окислительного стресса (ксантиноксидаза [XOD],малоновый диальдегид [MDA]) и повышало антиоксидативный статус (глутатион-S-трансфераза [GST], SOD) [55]. Данные также указывают на то, что вдыхание H2 может специфически подавлять окислительный стресс и маркеры воспаления (MDA, GSH и IL-1, IL-6,TNF-α, CRP, соответственно), связанные с резекцией печени, при которой возникает ишемическое реперфузионное повреждение[56]. Эти результаты были подтверждены как гистологически, так и прямым измерением окислительного стресса в моделях болезней свиней [56].
При глобальном кризисе, вызванном появлением COVID-19, однако, растет число сообщений, которые предполагают, что применение водорода (H2) при лечении респираторных заболеваний человека может модулировать острый и вредный цитокиновый шторм. Это эффективно уменьшает контрпродуктивную воспалительную реакцию и снижает гиперплазию паренхиматозных ( ткань внутренней среды многоклеточных организмов, состоящая из приблизительно одинаковых неполяризованных клеток.) клеток, что было подтверждено на нескольких моделях острого респирато́рного дистре́сс-синдро́ма (ОРДС) на грызунах, при хроническом обструктивном заболевании легких (ХОБЛ),астме и повреждение легких, вызванных искусственной вентиляцией [57–59].
Используя аналогичные модели грызунов, также было продемонстрировано, что в результате H2-терапии снижается сопротивление дыхательных путей, уменьшается количество свободных радикалов и уменьшается симптоматическая одышка[60].
Исследования также показали, что вдыхание H2 может улучшить выработку слизи и снизить экспрессию цитокинов IL-1β, IL-5, IFγ иTNF-α [39, 47], и как таковой H2 теоретически может обеспечивать частичное облегчение респираторных симптомов, связанных с госпитализацией и смертностью больных COVID-19.
Как описано в предыдущем разделе, чрезмерная выработка цитокинов и хемокинов способствуют воспалительному процессу, что, в свою очередь, отрицательно влияет на ферментативную функцию при гликолизе. Растет число свидетельств того, что H2 обладает свойствами, способными регулировать многие метаболические процессы. Это имеет отношение к исследованиям, связанным с использованием H2 в качестве дополнительной терапии при тяжелых респираторных заболеваниях [44, 61–63].
Например, Niu и соавторы сообщили, что водород (H2) меняет вызванный воспалением процесс выработки значительного количество АТФ в митохондриях, из окислительного фосфорилирования (OXPHOS ) на менее эффективное, но ускоренное производству АТФ через гликолиз [64] - явление часто описанное во время инфекции и при клеточном стрессе.
………..
Для более широкого спектра легочных заболеваний, было отмечено, что водород (H2) защищает от вызванной сигаретным дымом эмфиземы легких на моделях мышей[57].
Было показано, что введение H2 снижает повреждение ДНК. которое определяли по снижению биологических маркеров, таких как фосфорилированный гистон (H2AX) и 8-гидрокси-2-дезоксигуанозин (8OH-dG) и по более низким маркерам старения (например, β-галактозидаза, p16,и p21). Снижение повреждения ДНК приводит к восстановлению эластичности легких [57].
Дальнейшие исследования потребления воды, обогащенной водородом, (HRW, водородной воды) покали, что водород (H2) ускоряет удаление мелких частиц углерода из легких, тем самым подавляя перекисное окисление липидов клеточных мембран и уменьшает повреждений легких [65].
Кроме того, Terasaki и соавторы отметил, что потребление воды, насыщенной водородом (HRW) наряду с ингаляцией H2, защищает от долгосрочных последствий пневмонита (воспаление сосудистой стенки альвеол, сопровождающееся их рубцеванием; термин, иногда употребляемый для обозначения атипичных пневмоний) в легочной ткани за счет уменьшения отложение коллагена типа III, что на нет риск хронического повреждения тканей [66].
9. ПРЕДЛАГАЕМЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДОСТАВКИ H2
Потенциально существует три пути введения водорода в клинических условиях, а именно: прием внутрь водородной воды (HRW) , ингаляция газа H2 и внутривенная инъекция физиологического раствора, насыщенного водородом (HRS). Из этих возможных методов применения - инъекция HRS была признана полезной при многих состояний легких., включая острое повреждение легких (ALI) и ОРДС [67, 68], оба из которых часто встречаются у пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19 [69].
Особый интерес представляют исследования, демонстрирующие, что водород (H2) - антиапоптотический, противовоспалительный, антиоксидантный агент [2, 3].
Многие из этих исследований описывают значительное снижение выработки провоспалительных цитокинов, снижение инфильтрации нейтрофилов и снижение окисления ДНК. Это происходит посредством нескольких
механизмов, включая регуляцию активации p38 / MAPK и Bim / Bax, что регулирует воспалительные и апоптотические процессы [68, 69].
Также при анализе воздействия H2 на легочные заболевания представляют интерес обширные сообщения, свидетельствующие об индукции цитопротективного пути P13K / Akt, ответственного за последующее производство важных белков, такие как белок клаудин-5, молекула адгезии, которая защищает от проницаемости эндотелия и аквапоринов 1 и 5, которые играют важную роль в эвакуации накопленной воды (H2O) при ALI и ARDS [70–74]
Альтернативно, воду, насыщенную водородом (HRW), можно получить путем пропускания чистого газа H2 в воду или напитки, или с помощью электролиза. Водород также образуется в результате реакции между неионным металлическим магнием (Mg) и H2O, в соответствии с уравнением: Mg + 2H2O → Mg (OH)2 + H2.
На рынке коммерчески доступны различные товары, начиная от таблеток на основе магниевой реакции, которые могут доставить более 7 мг/л H2 [74], в готовую к употреблению H2 настоянные напитки [75]. Существуют также технологии водородно-водяных машин, которые могут быть большими и статичными или включены в универсальные, маленькие и переносные бутылки. Однако покупатели должны знать, что многие изделия могут либо не работать так, как рекламируется, либо не обеспечивать дозы H2, аналогичные тем, которые используются в клинические исследованиях
Наконец, еще одним методом введения является вдыхание газа H2, что позволяет переносить его прямо в легкие и которое также может легко сочетается с терапией O2 в кислородно-водородной смеси. Здесь газообразный H2 может быть создан либо использованием технологии, использующей протоннообменые мембраны, что требует дистиллированной воды, или посредством электролиза воды, обогащенной электролитами, такими как гидроксид или бикарбонат натрия / калия. В качестве альтернативы также могут использоваться баллоны с воздухом медицинского назначения, содержащим 2–4% H2, 21% O2 и остаточный азот [76]. Независимо от метода, газы могут быть доставлены через носовую канюлю или маску. Такой подход может позволить врачам эффективно подавать кислород, необходимый для обеспечения оптимального газообмена в легких, одновременно ограничивая вероятность накопления активных форм кислорода/азота (ROS / RNS), вызванного гипероксией, посредством вышеупомянутых цитопротекторных механизмов. Гипероксия - это состояние, которое усиливает бронхолегочную дисплазию в эпителии, что важно для пациентов с COVID-19, вальвеолярные клетки II типа [77].
Вдыхание водорода (H2), - либо в сочетании с O2 или исключительно H2, проявляет многочисленные цитозащитные свойства, включая повышенную экспрессию HO-1, Nrf2 и выработку антиоксидантных молекул (например, SOD, CAT), активация P13K / Akt с участием NF-κB, TNF-α, и IL-1β [77–79].
В модели повреждения легких от искусственной вентиляции, Huang описал потенциальный эффект от использование газообразного H2, при этом применение водорода значительно снижает апоптоз эпителия посредством начального повышения доступности NF-κB в первый час после введения.Тем не мение, при тестировании через два часа после введения уровни NF-κB значительно снизились вместе со снижением уровней проапоптотических маркеров (например, BAX [79].
10. ЗАКЛЮЧЕНИЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ
Хотя основные мишени действия H2 остаются до конца неясными, существует быстро растущий объем доказательств, свидетельствующий о как безопасности, так и эффективности применения водорода при различных состояниях. В частности, в связи с появлением нового SARS-CoV-2 - есть исследования о том, что H2 может оказывать благотворное действие на моделях легочного воспалительного процесса. Также есть исследования, которые подробно описывают ослабление пагубного цитокинового шторма, вероятно, за счет снижения вредных ROS / RNS (таких как OH˙ и ONOOˉ) и регуляции множественных метаболических путей. Это важные факторы в патогенезе COVID-19 и улучшении окислительно-восстановительного баланса, что может уменьшить появление тяжелой симптоматики у уязвимых пациентов. Следовательно, применение H2, которое, как было показано, безвредно, может обеспечить эффективное дополнительное средство терапии к ингаляции кислородом (O2).
Национальная Комиссия здравоохранения Китайской Народной Республики предоставила подробную стратегию терапии COVID_19, которая включает введение различных противовирусных препаратов (например, лопинавира, ритонавира, хлорохинфосфата) вместе с ингаляцие молекулярного водорода (66: 33%; H2/O2) в качестве дополнительного терапевтического средства, который может вводиться через носовые канюли [10].
На сегодняшний день только одно клиническое испытание с использованием смеси водорода и кислорода для лечения инфекции COVID-19 было зарегистрировано в Национальной медицинской библиотеке США, еще четыре клинических испытания зарегистрированы Центром доказательной медицины (CEBM) [81].
Поэтому в свете беспрецедентной глобальной пандемии, было бы разумно продолжить исследование эффектов водорода(H2), не только для непосредственной угрозы вирусного заражение, а также при других воспалительных респираторных заболеваниях, таких как пневмония, астма, ХОБЛ и муковисцидоз. Поскольку было продемонстрировано синергетическое действие H2 с NO • [75] в борьбе с перегрузкой активными формами кислорода ROS и инфильтрацией гранулоцитов во время животной модели инфаркта миокарда [82], может быть целесообразно продолжить исследования комбинированного эффекта водородной терапии и других медицинских газов.
По мнению авторов, вдыхание H2 будет более эффективным механизмом доставки для пациентов с умеренными или тяжелыми симптомами COVID19. Также стоит отметить, что в настоящее время большинство, но не все клинические испытания были основаны на вдыхании H2, и ингаляция водородом также является предпочтительным способом доставки, этот метод, рекомендован Национальной комиссией здравоохранения Китайской Народной Республики [10].
Однако в некоторых случаях, например, при болезни Паркинсона, было продемонстрировано, что вода, насыщенная водородом (HRW, водородная вода) является более эффективной против прогрессирования заболевания [44].
Авторы этой обзорной статьи также предполагают, что для определения наилучшего метода введения H2 необходимы дальнейшие многочисленные клинические исследования.
Будущие исследования полезности водорода (H2) в клинических условиях, возможно, также дадут возможность осветить вопрос о терапии водородом и о перспективе использования этого недорогого и эффективного средства в качестве вспомогательного при лечении множественных легочных заболеваний.
REFERENCES
1. Ishibashi T. Therapeutic efficacy of molecular hydrogen: a new mechanistic insight. Curr Pharm Des 2019; 25(9):946–55. doi: 10.2174/1381612825666190506123038.
2. Ohta S. Molecular hydrogen as a preventive and therapeutic medical gas: initiation, development and potential of hydrogen medicine. PharmacolTher 2014; 144(1):1–11. doi: 10.1016/j.pharmthera.2014.04.006.
3. Ichihara M, Sobue S, Ito M, Ito M, Hirayama M, Ohno K. Beneficial biological effects and the underlying mechanisms of molecular hydrogen: comprehensive review of 321 original articles. Med Gas Res 2015; 5:12. doi: 10.1186/s13618- 015-0035-1.
4. https://www.who.int/csr/sars/country/country 2003_08_15.pdf?ua=1 (accessed on May 5, 2020 https://www.worldometers.info/coronavirus/ (accessed on May 6, 2020).
5. de Groot RJ, Baker SC, Baric RS, Brown CS, Drosten C, Enjuanes L, et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV): announcement of the Coronavirus Study Group. J Virol 2013; 87(14):7790–2. doi: 10.1128/JVI.01244-13.
6. Liu Y, Gayle AA, Wilder-Smith A, Rocklov J. The reproductive number of COVID-19 is higher compared to SARS coronavirus. J Travel Med 2020; 27(2). doi: 10.1093/jtm/taaa021.
7. Rothan HA, Byrareddy SN. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak. J Autoimmun 2020; 109:102433. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102433.
8. Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, et al. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat Med 2007; 13(6):688–94. doi: 10.1038/nm1577.
9. Hu T, Yang M, Zhang Z. Hydrogen medicine therapy: an effective and promising novel treatment for multiple organ dysfunction syndrome (MODS) induced by influenza and other viral infections diseases? SOJ Microbiol Infect Dis 2017; 5:1–6.
10. Xu Y, Chen Y, Tang X. Guidelines for the diagnosis and treatment of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in China. Global Health Med 2020; 2:66–72.
11. Gorbalenya A, Baker S, Baric R, de Groot R, Drosten C, Gulyaeva A, et al. Coronaviridae study group of the International Committee on Taxonomy of Viruses. The species severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARSCoV-2. Nature Microbiology 2020; 2020:3–4. doi: 10.1038/s41564-020-0695-z.
12. Cascella M, Rajnik M, Cuomo A, Dulebohn SC, Di Napoli R. Features, Evaluation and Treatment Coronavirus (COVID-19). StatPearls Publishing, Treasure Island, FL, USA. 2020.
13. Ren LL, Wang YM, Wu ZQ, Xiang ZC, Guo L, Xu T, et al. Identification of a novel coronavirus causing severe pneumonia in human: a descriptive study. Chin Med J (Engl) 2020; 133(9):1015–24. doi: 10.1097/CM9.0000000000000722.
14. Chan JF, Lau SK, To KK, Cheng VC, Woo PC, Yuen KY. Middle East respiratory syndrome coronavirus: another zoonotic betacoronavirus causing SARS-like disease. Clin Microbiol Rev 2015; 28(2):465–522. doi: 10.1128/CMR.00102- 14.
15. Corman VM, Muth D, Niemeyer D, Drosten C.Hosts and sources of endemic human coronaviruses. Adv Virus Res 2018; 100:163–88. doi: 10.1016/bs.aivir.2018.01.001.
16. Mousavizadeh L, Ghasemi S. Genotype and phenotype of COVID-19: Their roles in pathogenesis. J Microbiol Immunol Infect 2020. doi: 10.1016/j.jmii.2020.03.022.
17. van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, Holbrook MG, Gamble A, Williamson BN, et al. Aerosol and surface stability of SARS-CoV-2 as compared with SARS-CoV-1. N Engl J Med 2020; 382(16):1564–7. doi: 10.1056/NEJMc2004973.
18. Wang L, Wang Y, Ye D, Liu Q. Review of the 2019 novel coronavirus (SARS-CoV-2) based on current evidence. Int J Antimicrob Agents 2020; 55(6):105948. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105948.
19. Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, Jones FK, Zheng Q, Meredith HR, et al. The Incubation period of coronavirus disease 2019 (COVID-19) from publicly reported confirmed cases: estimation and application. Ann Intern Med 2020; 172(9):577–82. doi: 10.7326/M20-0504.
20. Xiao F, Tang M, Zheng X, Liu Y, Li X, Shan H. Evidence for gastrointestinal infection of SARSCoV-2. Gastroenterology 2020; 158(6):1831–3 e3. doi: 10.1053/j.gastro.2020.02.055.
21. Lai CC, Liu YH, Wang CY, Wang YH, Hsueh SC, Yen MY, et al. Asymptomatic carrier state, acute respiratory disease, and pneumonia due to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2): Facts and myths. J Microbiol Immunol Infect 2020; 53(3):404–12. doi: 10.1016/j.jmii.2020.02.012.
22. Shi Y, Wang Y, Shao C, Huang J, Gan J, Huang X, et al. COVID-19 infection: the perspectives on immune responses. Cell Death Differ 2020; 27(5):1451–4. doi: 10.1038/s41418-020-0530-3.
23. Goh KJ, Choong MC, Cheong EH, Kalimuddin S, Duu Wen S, Phua GC, et al. Rapid progression to acute respiratory distress syndrome: review of current understanding of critical illness from COVID-19 infection. Ann Acad Med Singapore 2020; 49(3):108–18.
24. Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med 2020; 46(5):846–8. doi: 10.1007/s00134-020-05991-x.
25. Luh SP, Chiang CH. Acute lung injury/acute respiratory distress syndrome (ALI/ARDS): the mechanism, present strategies and future perspectives of therapies. J Zhejiang Univ Sci B 2007; 8(1):60–9. doi: 10.1631/jzus.2007.B0060.
26. Wang Y, Kang H, Liu X, Tong Z. Combination of RT-qPCR testing and clinical features for diagnosis of COVID-19 facilitates management of SARS-CoV-2 outbreak. J Med Virol 2020; 92(6):538–9. doi: 10.1002/jmv.25721.
27. https://www.worldometers.info/coronavirus/ (accessed on May 6, 2020).
28. Sah R, Rodriguez-Morales AJ, Jha R, Chu DKW, Gu H, Peiris M, et al. Complete genome sequence of a 2019 novel coronavirus (SARSCoV-2) strain isolated in Nepal. MicrobiolResourAnnounc 2020; 9(11). doi: 10.1128/MRA.00169-20.
29. Petrosillo N, Viceconte G, Ergonul O, Ippolito G, Petersen E. COVID-19, SARS and MERS: are they closely related? ClinMicrobiol Infect 2020; 26(6):729–34. doi: 10.1016/j.cmi.2020.03.026.
30. Zhang H, Penninger JM, Li Y, Zhong N, Slutsky AS. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med 2020; 46(4):586–90. doi: 10.1007/s00134-020-05985-9.
31. Kuba K, Imai Y, Ohto-Nakanishi T, Penninger JM. Trilogy of ACE2: a peptidase in the reninangiotensin system, a SARS receptor, and a partner for amino acid transporters. PharmacolTher 2010; 128(1):119–28. doi: 10.1016/j.pharmthera.2010.06.003.
32. Meyerholz DK, Lambertz AM, McCray PB, Jr. Dipeptidyl peptidase 4 distribution in the human respiratory tract: implications for the Middle East respiratory syndrome. Am J Pathol 2016; 186(1):78–86. doi: 10.1016/j.ajpath.2015.09.014.
33. Wu F, Zhao S, Yu B, Chen YM, Wang W, Song ZG, et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature 2020; 579(7798):265–9. doi: 10.1038/s41586-020- 2008-3.
34. Liu Z, Xiao X, Wei X, Li J, Yang J, Tan H, et al. Composition and divergence of coronavirus spike proteins and host ACE2 receptors predict potential intermediate hosts of SARS-CoV-2. J Med Virol 2020; 92(6):595–601. doi: 10.1002/jmv.25726.
35. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020; 579(7798):270–3. doi: 10.1038/s41586-020-2012-7.
36. Shereen MA, Khan S, Kazmi A, Bashir N, Siddique R. COVID-19 infection: Origin, transmission, and characteristics of human coronaviruses. J Adv Res 2020; 24:91–8. doi: 10.1016/j.jare.2020.03.005.
37. Leiva-Juarez MM, Kolls JK, Evans SE. Lung epithelial cells: therapeutically inducible effectors of antimicrobial defense. Mucosal Immunol 2018; 11(1):21–34. doi: 10.1038/mi.2017.71.
38. van der Vliet A. Nox enzymes in allergic airway inflammation. BiochimBiophysActa 2011; 1810(11):1035–44. doi: 10.1016/j.bbagen.2011.03.004.
39. Zhou Y, Fu B, Zheng X, Wang D, Zhao C, Sun R, et al. Pathogenic T cells and inflammatory monocytes incite inflammatory storm in severe COVID-19 patients. National Science Review 2020; nwaa041.
40. Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Basic Immunology: Functions and Disorders of the Immune System: Elsevier Health Sciences; 2019
41. Lambeth JD, Neish AS. Nox enzymes and new thinking on reactive oxygen: a double-edged sword revisited. Annu Rev Pathol 2014; 9:119– 45. doi: 10.1146/annurev-pathol-012513-104651.
42. Russell G, Veal D, Hancock JT. Is glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase a central redox mediator? ReactiOxyg Species (Apex) 2020; 9(26):48–69. doi: 10.20455/ros.2020.813.
43. Vallee Y, Shalayel I, Ly KD, Rao KVR, De Paepe G, Marker K, et al. At the very beginning of life on Earth: the thiol-rich peptide (TRP) world hypothesis. Int J Dev Biol 2017; 61(8– 9):471–8. doi: 10.1387/ijdb.170028yv.
44. Ohno K, Ito M, Ichihara M, Ito M. Molecular hydrogen as an emerging therapeutic medical gas for neurodegenerative and other diseases. Oxid Med Cell Longev 2012; 2012:353152. doi: 10.1155/2012/353152.
45. Dole M, Wilson FR, Fife WP. Hyperbaric hydrogen therapy: a possible treatment for cancer. Science 1975; 190(4210):152–4. doi: 10.1126/science.1166304.
46. Bhakkiyalakshmi E, Sireesh D, Ramkumar KM. Redox Sensitive transcription via Nrf2-Keap1 in suppression of inflammation. In: Immunity and Inflammation in Health and Disease (S Chatterjee, W Jungraithmayr, DBagchi) Elsevier, Amsterdam, Netherlands. 2018, pp. 149–61.
47. Xiao M, Zhu T, Wang T, Wen FQ. Hydrogenrich saline reduces airway remodeling via inactivation of NF-kappaB in a murine model of asthma. Eur Rev Med PharmacolSci 2013; 17(8):1033–43.
48. Yang Y, Zhu Y, Xi X. Anti-inflammatory and antitumor action of hydrogen via reactive oxygen species. Oncol Lett 2018; 16(3):2771–6. doi: 10.3892/ol.2018.9023.
49. Liu CL, Zhang K, Chen G. Hydrogen therapy: from mechanism to cerebral diseases. Med Gas Res 2016; 6(1):48–54. doi: 10.4103/2045- 9912.179346
50. Slezak J, Kura B, Frimmel K, Zalesak M, Ravingerova T, Viczenczova C, et al. Preventive and therapeutic application of molecular hydrogen in situations with excessive production of free radicals. Physiol Res 2016; 65 Suppl 1:S11–28. doi: 10.33549/physiolres.933414.
51. LeBaron TW, Laher I, Kura B, Slezak J. Hydrogen gas: from clinical medicine to an emerging ergogenic molecule for sports athletes (1). Can J PhysiolPharmacol 2019; 97(9):797– 807. doi: 10.1139/cjpp-2019-0067.
52. Warris A, Ballou ER. Oxidative responses and fungal infection biology. Semin Cell Dev Biol 2019; 89:34–46. doi: 10.1016/j.semcdb.2018.03.004.
53. Han B, Zhou H, Jia G, Wang Y, Song Z, Wang G, et al. MAPKs and Hsc70 are critical to the protective effect of molecular hydrogen during the early phase of acute pancreatitis. FEBS J 2016; 283(4):738–56. doi: 10.1111/febs.13629
54. Halliwell B, Gutteridge JM. Free Radicals in Biology and Medicine. 5th Edition. Oxford University Press, UK. 2015.
55. Xia C, Liu W, Zeng D, Zhu L, Sun X, Sun X. Effect of hydrogen-rich water on oxidative stress, liver function, and viral load in patients with chronic hepatitis B. ClinTranslSci 2013; 6(5):372–5. doi: 10.1111/cts.12076.
56. Maly O, Zajak J, Hyspler R, Turek Z, Astapenko D, Jun D, et al. Inhalation of molecular hydrogen prevents ischemia-reperfusion liver damage during major liver resection. Ann Transl Med 2019; 7(23):774. doi: 10.21037/atm.2019.11.43.
57. Lu W, Li D, Hu J, Mei H, Shu J, Long Z, et al. Hydrogen gas inhalation protects against cigarette smoke-induced COPD development in mice. J Thorac Dis 2018; 10(6):3232–43. doi: 10.21037/jtd.2018.05.93.
58. Zhang B, Zhao Z, Meng X, Chen H, Fu G, Xie K. Hydrogen ameliorates oxidative stress via PI3K-Akt signaling pathway in UVB-induced HaCaT cells. Int J Mol Med 2018; 41(6):3653– 61. doi: 10.3892/ijmm.2018.3550.
59. Qu J, Li Y, Zhong W, Gao P, Hu C. Recent developments in the role of reactive oxygen species in allergic asthma. J Thorac Dis 2017; 9(1):E32–E43. doi: 10.21037/jtd.2017.01.05.
60. Bang BR, Chun E, Shim EJ, Lee HS, Lee SY, Cho SH, et al. Alveolar macrophages modulate allergic inflammation in a murine model of asthma. ExpMol Med 2011; 43(5):275–80. doi: 10.3858/emm.2011.43.5.028
61. Ma X, Ma S, Xie F, Zhang Y, Yao T, Liu M, et al. Molecular hydrogen induces metabolic reprogramming to promote differentiation of glioma stem cells. 2020. doi: 10.21203/rs.3.rs15407/v1. (Pre-peer review).
62. Gray CT, Gest H. Biological formation of molecular hydrogen. Science 1965; 148(3667):186–92. doi: 10.1126/science.148.3667.186.
63. Kamimura N, Ichimiya H, Iuchi K, Ohta S. Molecular hydrogen stimulates the gene expression of transcriptional coactivator PGC1alpha to enhance fatty acid metabolism. NPJ Aging Mech Dis 2016; 2:16008. doi: 10.1038/npjamd.2016.8.
64. Niu Y, Nie Q, Dong L, Zhang J, Liu SF, Song W, et al. Hydrogen attenuates allergic inflammation by reversing energy metabolic pathway switch. Sci Rep 2020; 10(1):1962. doi: 10.1038/s41598- 020-58999-0.
65. Choi J, Suk An E, Ban YH, WoomSeo D, Kim TS, Lee SP, et al. Hydrogen-enriched water eliminates fine particles from the lungs and blood by enhancing phagocytic activity. J Biomed Res 2017. doi: 10.7555/JBR.32.20170066.
66. Terasaki Y, Ohsawa I, attenuates irradiation-induced lung damage by reducing oxidative stress. Am J Physiol Lung Cell MolPhysiol 2011; 301(4):L415–26. doi: 10.1152/ajplung.00008.2011. Terasaki M, Takahashi M, Kunugi S, Dedong K, et al. Hydrogen therapy
67. Fang Y, Fu XJ, Gu C, Xu P, Wang Y, Yu WR, et al. Hydrogen-rich saline protects against acute lung injury induced by extensive burn in rat model. J Burn Care Res 2011; 32(3):e82–91. doi: 10.1097/BCR.0b013e318217f84f.
68. Zhai Y, Zhou X, Dai Q, Fan Y, Huang X. Hydrogen-rich saline ameliorates lung injury associated with cecal ligation and punctureinduced sepsis in rats. ExpMolPathol 2015; 98(2):268–76. doi: 10.1016/j.yexmp.2015.03.005.
69. Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M, Busana M, Rossi S, Chiumello D. COVID-19 does not lead to a "typical" acute respiratory distress syndrome. Am J RespirCrit Care Med 2020; 201(10):1299–300. doi: 10.1164/rccm.202003- 0817LE.
70. Sun Q, Cai J, Liu S, Liu Y, Xu W, Tao H, et al. Hydrogen-rich saline provides protection against hyperoxic lung injury. J Surg Res 2011; 165(1):e43–9. doi: 10.1016/j.jss.2010.09.024.
71. Tao B, Liu L, Wang N, Wang W, Jiang J, Zhang J. Effects of hydrogen-rich saline on aquaporin 1, 5 in septic rat lungs. J Surg Res 2016; 202(2):291–8. doi: 10.1016/j.jss.2016.01.009.
72. Huang CS, Kawamura T, Lee S, Tochigi N, Shigemura N, Buchholz BM, et al. Hydrogen inhalation ameliorates ventilator-induced lung injury. Crit Care 2010; 14(6):R234. doi: 10.1186/cc9389.
73. Wang K, Song X, Duan S, Fang W, Huan X, Cao Y, et al. Hydrogen-rich saline prevents the down regulation of claudin-5 protein in septic rat lung via the PI3K/Akt signaling pathway. Int J ClinExp Med 2017; 10:11717–27.
74. LeBaron TW, Larson AJ, Ohta S, Mikami T, Barlow J, Bulloch J, et al. Acute Supplementation with molecular hydr76. Tamura T, Hayashida K, Sano M, Onuki S, Suzuki M. Efficacy of inhaled HYdrogen on neurological outcome following BRain Ischemia During post-cardiac arrest care (HYBRID II trial): study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2017; 18(1):488. doi: 10.1186/s13063-017-2246-3. gen benefits submaximal exercise indices. randomized, double-blinded, placebo-controlled crossover pilot study. J Lifestyle Med 2019; 9(1):36–43. doi: 10.15280/jlm.2019.9.1.36.
75. LeBaron TW, McCullough ML, Ruppman Sr. KH. A novel functional beverage for COVID-19 and other conditions: hypothesis and preliminary data, increased blood flow, and wound healing. J TranslSci 6. doi: 10.15761/JTS.1000380.
76. Tamura T, Hayashida K, Sano M, Onuki S, Suzuki M. Efficacy of inhaled HYdrogen on neurological outcome following BRain Ischemia During post-cardiac arrest care (HYBRID II trial): study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2017; 18(1):488. doi: 10.1186/s13063-017-2246-3.
77. Wu D, Liang M, Dang H, Fang F, Xu F, Liu C. Hydrogen protects against hyperoxia-induced apoptosis in type II alveolar epithelial cells via activation of PI3K/Akt/Foxo3a signaling pathway. BiochemBiophys Res Commun 2018; 495(2):1620–7. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.11.193.
78. Suzuki Y, Sato T, Sugimoto M, Baskoro H, Karasutani K, Mitsui A, et al. Hydrogen-rich pure water prevents cigarette smoke-induced pulmonary emphysema in SMP30 knockout mice. BiochemBiophys Res Commun 2017; 492(1):74–81. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.08.035.
79. Huang CS, Kawamura T, Peng X, Tochigi N, Shigemura N, Billiar TR, et al. Hydrogen inhalation reduced epithelial apoptosis in ventilator-induced lung injury via a mechanism involving nuclear factor-kappa B activation. BiochemBiophys Res Commun 2011; 408(2):253–8. doi: 10.1016/j.bbrc.2011.04.008.
80. Guan WJ, Chen RC, Zhong NS. Strategies for the prevention and management of coronavirus disease 2019. EurRespir J 2020; 55(4). doi: 10.1183/13993003.00597-2020.
81. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04336462 (accessed on May 6, 2020)
82. Shinbo T, Kokubo K, Sato Y, Hagiri S, Hataishi R, Hirose M, et al. Breathing nitric oxide plus hydrogen gas reduces ischemia-reperfusion injury and nitrotyrosine production in murine heart. Am J Physiol Heart CircPhysiol 2013; 305(4):H542–50. doi: 10.1152/ajpheart.00844.2012.
